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L’anticorpo superagonista TGN1412 e la co-stimolazione delle cellule T

Le cellule T sono mediatori chiave della risposta immunitaria e la loro attivazione è strettamente regolata per prevenire l’autoreattività.

In Gran Bretagna è stato recentemente sperimentato un anticorpo monoclonale anti-CD28 superagonista da parte della società di biotecnologie TeGenero con conseguenze inaspettate e drammatiche.

L’attivazione delle cellule T richiede due segnali che sono trasportati dalle cellule presentanti l’antigene ( APC ).
Il primo segnale è rappresentato dall’antigene nella forma di peptidi legati alla molecola di istocompatibilità; il riconoscimento dell’antigene da parte dei recettori posti sulle cellule T fornisce specificità alla risposta.

Il secondo segnale, denominato segnale co-stimolatorio, perché stimola le cellule T in associazione all’antigene, è fornito dalle molecole APC e stimola particolari recettori co-stimolatori sulle cellule T.
In assenza di co-stimolazione, le cellule T che riconoscono l’antigene falliscono nella risposta e muoiono, o entrano in uno stato di non responsività, noto come anergia.

Il più noto pathway di co-stimolazione delle cellule T è quello che coinvolge il recettore CD28 che si lega a due molecole di co-stimolazione, B7-1 ( CD80 ) e B7-2 ( CD86 ).

L’interazione di B7-1 e B7-2 con CD28, assieme al segnale per il recettore della cellula T, promuove l’espansione delle cellule T stimolate dall’antigene e la loro differenziazione in cellule effettrici e di memoria.

I segnali B7-CD28 svolgono anche un ruolo critico nello sviluppo e sopravvivenza di una classe di cellule T, denominata cellule T regolatorie, la cui funzione è quella di inibire le risposte immunitarie e mantenere l’autotolleranza.

Il ruolo centrale della co-stimolazione nella regolazione dell’attivazione delle cellule T verso la tolleranza ha indotto diversi gruppi di ricerca ad intervenire sui segnali di co-stimolazione, aumentando la risposta immunitaria ( terapia antitumorale, terapia antimicrobica ), o inducendo la tolleranza ( terapia delle malattie autoimmuni ).

Le potenzialità terapeutiche della manipolazione del pathway co-stimolatorio B7-CD28 sono dimostrate dal successo clinico di CTLA-4-Ig, una proteina di fusione solubile, contenente il dominio extracellulare di CTLA-4 associato alla regione IgGFc.
CTLA-4-Ig si lega a B7-1 e B7-2 ed agisce bloccando la co-stimolazione.
CTLA-4-Ig, anche noto come Abatacept ( Orencia ) è stato approvato nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Un anticorpo anti-CTLA-4, in sviluppo clinico nel trattamento di tumori, riduce i segnali inibitori.

Il targeting terapeutico di CD28 è complesso a causa dei ruoli molteplici ed opposti di questo recettore co-stimolatorio.
Nella maggior parte dei casi, il blocco o l’eliminazione del segnale B7-CD28 inibisce l’attivazione delle cellule T.
Tuttavia in un modello murino di diabete di tipo 1, l’inibizione ha provocato un’esacerbazione della malattia per eliminazione delle cellule T regolatorie.

L’anticorpo superagonista anti-CD28 in diversi modelli murini ha mostrato di attivare le cellule T regolatrici e di prevenire e anche migliorare la malattia sempre in diversi modelli murini.

Secondo Arlene H. Sharpe dell’Harvard Medical School di Boston ed Abdul K. Abbas dell’University of California – San Francisco ( UCSF ) non è chiaro il meccanismo per il quale l’anticorpo superagonista anti-CD-28 attivi negli uomini le cellule T effettrici patologiche, come avvenuto nello studio clinico di TGN1412.

Una possibile spiegazione è che gli esseri umani, rispetto ai topi di laboratorio, per il fatto di vivere in un ambiente ricco di microbi, presentano un aumento delle cellule T di memoria, precedentemente attivate.
Di conseguenza, gli anticorpi agonisti inducono negli esseri umani. una maggiore attivazione immunitaria
Un altro fattore può essere rappresentato dalle diverse affinità di legame degli anticorpi al recettore CD28 negli animali e nell’uomo. ( Xagena2006 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2006


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